上官氏，隴西上邽人（今甘肅省天水市西南）人，出身於官宦世家，祖父是左將軍上官桀，外祖父是大司馬霍光。
公元前87年二月，武帝駕崩，年僅8歲的太子劉弗陵即位，為漢昭帝。因皇帝年幼，武帝生前委託大臣霍光、上官桀、桑弘羊、金日䃅（di）四位顧命大臣輔佐昭帝。由於昭帝太過年幼，群臣決定讓鄂邑公主入宮撫養昭帝，尊鄂邑公主為鄂邑長公主，並讓她住到宮中。
圖電視劇《雲中歌》上官氏劇照
鄂邑長公主雖然肩負撫養昭帝的重任，卻不甘寂寞與一個門客丁外人私通。
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這種事情傳出去，本是讓皇室蒙羞的事情，卻不料霍光、上官桀這些權臣不但沒有阻止，反而讓丁外人去侍奉長公主。上官桀父子與丁外人的關係本來就很好，希望能以這種方式，鞏固自己的權益。
昭帝即位以後，長公主決定給昭帝選妃，看上一個周姓的女子，讓昭帝娶了她。上官桀父子看到長公主在給皇帝選妃，就打起了自己的小算盤。上官安（上官桀的兒子）有個女兒，剛6歲，他們打算把女兒嫁給昭帝，這樣才能握住大權。
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如果長公主已經定好皇後人選的話，那他們的計劃就要落空了。於是上官父子就去找霍光，上官安心想自己是霍光的女婿，自己的女兒是霍光的外孫女，他肯定會幫自己的。可是霍光覺得外孫女才6歲年紀太小，昭帝也還是個無知孩童，就沒同意。當然也有他的私心，外孫女被立為皇后，上官家在朝中勢力會更強大，霍家的勢力也就會被削弱。
上官父子並沒有因為霍光的拒絕，就放棄。
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他們想到了另一個人，這個人就是長公主的情夫丁外人。上官父子對丁外人說，如果你能說服公長主讓我們家女兒當上皇后，將來定給你加官進爵。丁外人答應上官父子，回去就在長公主面前誇上官家的女兒如何如何好，總之全都是好話。長公主見情夫這麼推薦上官家女兒，也就答應了。就這樣，6歲的上官氏就被召進宮，同年被立為皇后。
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終於如上官父子所願，女兒當上了皇后。於是就要兌現給丁外人的承諾，但是朝中權力最大的是霍光，要霍光同意才行。上官安只好去求自己的岳父，請求霍光給丁外人一個侯位，霍光卻沒同意。上官父子見霍光如此不近人情，很是生氣。長公主聽說霍光不給丁外人侯位，也對霍光恨得牙痒痒。
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既然老傢伙心狠，那就別怪我們無義了。上官父子決定除掉霍光，可是霍光權傾朝野，除掉他不太容易。於是，上官父子就四處尋找霍光的罪證，同時拉攏與霍光一直不合的燕王劉旦。在昭帝面前誣告霍光起圖謀反，希望昭帝下令討伐霍光。昭帝卻識破了他們的計謀，於是將昭令下壓，上官父子的陰謀又一次落空。
上官父子加上之前被霍光得罪的長公主，他們一伙人再生一計。由長公主出面請霍光，在路上設埋伏以便殺掉霍光，同時除掉燕王劉旦，廢除昭帝，擁上官桀為帝。但很可惜，他們還未實施計劃就被霍光察覺了。霍光先發制人，也不顧是不是親戚關係，逮殺上官父子、丁外人，燕王劉旦，長公主自殺身亡。
由於這次政變，上官皇后並沒有參與，所以保住了性命，也算是萬幸。上官皇后終究是霍光的外孫女，哪有外祖父不疼外孫女的。所以霍光就想盡辦法，讓昭帝只寵幸上官氏一人，宮中的其他女子不能侍寢。即便如此，上官氏也沒能給昭帝生下一男半女，而昭帝在21歲時就去世了（公元前74年），而上官氏此時才15歲。
昭帝去世以後，霍光擁立武帝的孫子劉賀為帝，尊上官氏為皇太后。可是劉賀上位沒幾天就荒淫無度，只做了27天皇帝就被廢掉。此時，霍光把一直流落民間的劉病已，即劉詢，接回宮並扶上皇位，為漢宣帝。宣帝尊上官氏為太皇太后，此時上官氏15歲，成了漢朝歷史上最年輕的太皇太后。
此後上官氏一直呆在宮中，從不參與政治鬥爭，一生雖然談不上幸福，但也算享盡榮華富貴，在長樂宮中頤養天年。
建昭二年（公元前37年），上官氏壽終正寢，時年52歲。與昭帝合葬平陵。
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